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微反應、固定床、釜式反應器雜化,實現硝化、加氫、環化、還原全連續
點擊次數:187 發布時間:2022-07-21


前言


在化學合成中,每一步反應都有其*性。對應于其*性,化學化工研究者需要尋找合適的反應器來研究其最佳的工藝參數,實現放大生產。


今天給大家介紹一篇多步反應全連續的文章。作者應用微反應器、固定床反應器以及釜式反應器雜化,實現硝化、加氫、環化、還原全連續操作,實現了Afizagabar (S44819)關鍵中間體的連續生產。


研究背景


Afizagabar (S44819) 是一種有競爭性和選擇性的 α5-GABAAR 拮抗劑。由于臨床研究需要相對較高的劑量,在產品的開發階段需要生產約150kg的Afizagabar。


然而,在釜式工藝放大的過程中,特別是在硝化和氫化的步驟中,安全及放大問題阻礙了產品生產的進程。

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圖1. Afizagabar方程式

研究過程

Afizagabar(S44819)的合成,涉及了兩個關鍵中間體INT15和INT23 ,如圖2所示,兩者經過一系列反應最終合成產品S44819。


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圖2.  Afizagabar(S44819)合成路線


INT15的合成過程:原料STM1先硝化后得到中間體11,中間體11經過Dakin?West反應、還原得到中間體13,中間體13關環、再經過還原得到關鍵中間體INT15。


本文主要介紹INT15的多步串聯合成研究過程。


一. 硝化工藝過程研究


1. 釜式硝化工藝研究

  • 合成INT15的第一步硝化,釜式工藝是以硝酸-硫酸混酸為硝化劑,反應時間50?90分鐘。但當溫度升高,會生成危險的二硝基衍生物而安全風險大。

  • 硝化反應放熱量大,步驟本身的反應熱存在安全風險。而且后續步驟的反應熱也存在安全風險。從DSC數據可知(圖3),中間體11和中間體12的分解能量非常的高, (ΔHINT11 = ?745 J/g, onset: 205 °C; ΔHINT12 = ?1394 J/g, onset: 187 °C),如果發生分解那么后果將會變得非常嚴重。

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圖3. 中間體11和中間體12的DSC譜圖


2. 微反應連續硝化工藝研究

作者對傳統的硝化工藝進行了重新設計,使用微反應器代替間歇釜來實現硝化過程。

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圖4.連續流硝化反應


作者選用硝酸(HNO3)和冰醋酸(AcOH)作為硝化劑,對連續反應條件做了優化。通過實驗得到硝化步驟的操作參數范圍為:溫度為35~45℃,停留時間30S,流速范圍為1-6mL/min,反應轉化率接近100%。


該連續流工藝與傳統釜式工藝相比:

  • 連續流微反應反應時間大大縮短(由釜式50?90分鐘縮短到30秒);

  • 連續流無低溫操作,節省能耗(微反應可以在35~45℃下進行,釜式在-65°C下進行);

  • 反應可控性好,易于放大;

  • 消除了二硝的產生,生產的安全性大大提升。


二. 固定床加氫過程研究


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圖5. 氫化步驟反應方程式


針對INT12加氫的過程,作者采用了固定床工藝。作者選用Pd/Al2O3做為催化劑,在固定化床式加氫反應器中進行反應,通過加入HCL將INT13分批成鹽的方式解決其不穩定的問題。并且,作者打通了微反應器硝化和固定床反應器氫化的兩步連續過程。


同時,為了減少單元操作和溶劑置換工序,作者對氫化、關環以及還原步驟的溶劑進行了優化。

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表1.不同溶劑對氫化和環化反應的影響


研究發現,使用四氫呋喃/二氯甲烷/乙腈體系不僅有很高的氫化以及環化的轉化率,而且可以將硝化、氫化、環合以及還原工序串聯,實現連續化生產。


多步反應全連續,溶劑的選擇往往是成敗的關鍵。


三. 多步串聯合成中間體INT15

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圖6. 連續串聯合成中間體INT5工藝流程圖


作者選用微通道反應器、固定化床加氫反應器、釜式反應器雜化的方式,經過溶劑篩選、工藝條件優化,將硝化、氫化、環化、還原反應步驟串聯,中間不經過分離,實現了多步反應的全連續(圖6)。多步全連續工藝不僅可以減少操作步驟,而且生產效率大幅度提高。串聯后,實驗室規模穩定運行5小時,并以11.95g/h的通量得到97.1%純度的INT15。


實驗小結

  1. 連續流技術改變了藥物研究的時空產率,有了更廣的參數窗口。與在線分析儀器的良好的兼容性,可以更好地實現自動化和智能化,有助于提高研發效率和快速轉化,從而獲得更好的技術優勢;

  2. 微通道連續流技術,由于其較低的持液量、強大的傳質和換熱能力,對于在傳統間歇生產模式下具有安全風險的反應,例如涉及劇毒試劑、不穩定中間體的反應,具有較好的優勢;

  3. 此外,連續流生產是降低API合成工藝放大的有效工具,可以更快地應對市場變化,節省中試放大成本,提升企業的競爭力。


參考文獻:Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223?1235


  • 康寧反應器模塊化的組裝方式和開放的接口,非常適合與其他類型的反應器、在線檢測設備以及后處理裝置聯用。

  • 康寧反應器無縫放大的技術,可以幫助客戶實現更高效的工業化生產,尤其是硝化、加氫、重氮化、鹵化等危險反應工藝。

  • 在過去的幾年中,康寧已實施了多套雜化的多步連續工藝,幫助客戶實現了傳統間歇反應釜工藝向連續流技術的升級和改造,取得了非常好的社會效應和經濟效應。



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